Автоклав на фармацевтическом и биотехнологическом производстве: проходные стерилизаторы, чистые зоны и типовой комплект

Автоклав: что это такое в производстве лекарств и биопрепаратов

Если спросить, что такое автоклав в производстве, ответ зависит от отрасли. В химической промышленности автоклавом называют реактор для синтеза под давлением, в строительной — камеру для пропаривания газобетона, в пищевой — установку для стерилизации консервов. На фармацевтическом и биотехнологическом предприятии под этим словом почти всегда понимают паровой стерилизатор: герметичную камеру, в которой насыщенный водяной пар под избыточным давлением нагревает загрузку до заданной температуры и выдерживает её столько, сколько требуется для гибели микроорганизмов, включая споры. Основы процесса разобраны в статье «Что такое автоклав и как он работает».

От лабораторного прибора промышленный автоклав отличается не принципом, а масштабом и встроенностью в процесс. Лабораторный стерилизатор работает автономно: его загрузили, запустили, выгрузили. Производственный автоклав — часть технологической схемы: у него есть место в планировке чистых помещений, своя процедура загрузки по утверждённым схемам, свой набор валидированных программ, а результат цикла влияет на выпуск серии продукта. Поэтому выбор здесь начинается не с объёма камеры, а с вопроса, какое место стерилизатор займёт в потоке материалов.

Где стоят стерилизаторы на фарм- и биотех-предприятии

На типовом производстве стерильных лекарственных форм паровые стерилизаторы встречаются в нескольких местах. Первое — участок подготовки перед асептической зоной: здесь стерилизуют одежду персонала, детали фасовочных и укупорочных машин, фильтродержатели, шланги, инструмент. Второе — биотехнологический участок: подготовка питательных сред и оснастки для ферментеров, обеззараживание отработанной биомассы. Третье — лаборатория контроля качества: питательные среды для испытаний на стерильность и микробиологическую чистоту, лабораторная посуда, обеззараживание посевов. Четвёртое — обеззараживание отходов на выходе из зон, где работают с живыми культурами.

Для первых двух мест нужен горизонтальный промышленный автоклав, часто проходной. Для лаборатории — вертикальный или настольный, как в любой микробиологической лаборатории. Требования к документированию цикла распространяются на все стерилизаторы, участвующие в производстве и контроле, но строже всего — к тем, что готовят материалы для асептической зоны.

Производственный автоклав и «просто большой»

Камера на несколько сотен литров ещё не делает стерилизатор производственным. Отличают его три вещи. Во-первых, способ удаления воздуха: на участке подготовки почти вся загрузка пористая или полая, и воздух из неё удаляют вакуумным насосом импульсами, а не вытеснением паром. Во-вторых, сушка после цикла: влажная одежда и упаковка теряют барьерные свойства, поэтому вакуумная сушка обязательна. В-третьих, управление и протоколирование: программы с защищёнными параметрами, регистрация температуры и давления по ходу цикла, журнал событий. Всё это есть в горизонтальных сериях с вакуумной сушкой, которые мы разбираем ниже.

Что стерилизуют паром на фармацевтическом производстве

Состав загрузки определяет и вид стерилизатора, и программы, и порядок валидации. Перечислим основные группы и то, что для каждой важно.

Одежда и материалы для чистых зон

Комбинезоны, бахилы, капюшоны, маски для персонала асептических зон стерилизуют в упаковке — в мешках или пакетах из стерилизационного материала, уложенных в контейнеры или на полки. Это классическая пористая загрузка: ткань удерживает воздух, и если воздух не удалён, пар не прогревает внутренние слои до температуры стерилизации. Отсюда требование к циклу с предварительными вакуумными импульсами и к ежедневному тесту на удаление воздуха (тест Боуи — Дика). После стерилизации одежда должна выйти сухой: влажная упаковка пропускает микроорганизмы и не допускается к использованию.

Оснастка фасовочных машин, фильтры и шланги

Детали, контактирующие с продуктом, — иглы и дозаторы фасовочных машин, бункеры для пробок, фильтродержатели с фильтрующими элементами, силиконовые шланги, соединители — стерилизуют обёрнутыми или в специальных контейнерах. Это полая загрузка: в узких каналах и трубках воздух задерживается особенно упорно. Для каждой такой конфигурации разрабатывают схему загрузки (что, как и в каком положении лежит в камере), и по этой схеме проводят квалификацию: термометрию в самых медленно прогреваемых точках. Изменение схемы загрузки — повод для повторной проверки.

Посуда, инструмент, укупорочные материалы

Стеклянная посуда, металлический инструмент, пробки и колпачки в зависимости от технологии могут стерилизоваться паром или сухим жаром. Стекло и металл, которые после обработки должны остаться сухими и депирогенизированными, чаще обрабатывают горячим воздухом — в сухожаровых стерилизаторах или тоннелях; для лабораторных объёмов это воздушные стерилизаторы. Резиновые пробки, которые не выдерживают высокой температуры сухого жара, стерилизуют паром с последующей сушкой. Отдельная тема — пробки для лиофилизации: об их подготовке и укупорке подробно в статье «Лиофилизация во флаконах: пробки и укупорка».

Жидкости и питательные среды

Буферные растворы, питательные среды для ферментации и для испытаний, растворы для промывки стерилизуют в бутылях и колбах. Здесь особенности другие: жидкость прогревается медленнее камеры, а после выдержки её нельзя резко разгерметизировать — она вскипит и выплеснется. Для жидкостей используют отдельные программы с медленным сбросом давления и контролем по датчику в эталонной ёмкости. Вакуумная сушка таким загрузкам не нужна и даже вредна. Подробно о режимах — в статье «Стерилизация питательных сред в автоклаве».

Отходы и отработанная биомасса

На биотехнологическом участке и в лаборатории остаются отработанные культуры, посевы, одноразовая оснастка, контактировавшая с продуцентом. Перед утилизацией их обеззараживают паром. Для таких загрузок важно, куда уходят воздух и конденсат из камеры в начале цикла: они могут содержать живые микроорганизмы. Поэтому для зон с биологическим риском выбирают стерилизаторы с фильтрацией выхлопа и сбором конденсата, а проходной автоклав в этом случае работает в обратную сторону — загрузка из «грязной» зоны, выгрузка обеззараженного наружу. Подробнее — в статье «Обеззараживание лабораторных отходов в автоклаве».

Проходной автоклав в стене чистой зоны

Проходной автоклав — стерилизатор с двумя дверями на противоположных торцах камеры. Его монтируют в проём стены, разделяющей два помещения разного класса чистоты: дверь загрузки выходит в зону подготовки, дверь выгрузки — в чистую зону. Материал попадает внутрь с одной стороны, а после цикла извлекается с другой. Обратного пути у стерильных изделий нет, и стена остаётся барьером даже в момент, когда камера открыта.

Блокировка дверей и логика выгрузки

Главное свойство проходного стерилизатора — взаимная блокировка дверей: две двери не могут быть открыты одновременно, иначе через камеру образуется прямой проход воздуха между зонами разного класса. Вторая логика — дверь выгрузки в чистую зону открывается только после успешно завершённого цикла. Если цикл прерван или параметр вышел за пределы, загрузку извлекают обратно со стороны подготовки и запускают заново. На некоторых установках с каждой стороны стоит своя панель управления: со стороны чистой зоны оператор видит статус цикла и может только принять загрузку, но не запустить программу. Какие именно режимы блокировки реализованы в конкретной серии и модели, уточняйте у менеджера при подборе.

Уплотнение проёма и техническая зона

Корпус стерилизатора не должен нарушать герметичность стены. Проём вокруг камеры закрывают уплотнительной панелью или фланцем; со стороны чистой зоны видна только дверь и облицовка из нержавеющей стали, которую можно мыть и дезинфицировать. Всё остальное — парогенератор или ввод пара, вакуумный насос, клапаны, слив — располагается в технической зоне за стеной или сбоку, откуда к ним подходят сервисные инженеры. Это важно: обслуживание без захода в чистую зону не нарушает её класс и не требует остановки участка.

Когда достаточно однодверного стерилизатора

Проходной автоклав нужен, когда стерилизованный материал уходит в помещение более высокого класса. Если стерилизатор работает внутри одной зоны (например, в лаборатории контроля качества или на участке подготовки сред для ферментеров, где следующий шаг — тоже нестерильная операция), хватает однодверного горизонтального или вертикального. Ещё один вариант для небольших объёмов — однодверный стерилизатор плюс передаточное окно: материал после цикла переносят в чистую зону через шлюз. Как устроены такие окна и чем пассивное отличается от активного, — в статье «Передаточное окно для чистых помещений: пассивное или активное»; сами окна — в разделе «Передаточные боксы». Но для регулярного потока одежды и оснастки в асептическую зону проходной автоклав удобнее и надёжнее: он сам и стерилизует, и выполняет роль шлюза.

Паровой стерилизатор для фарм-производства: удаление воздуха и сушка

Пар стерилизует, только когда касается поверхности: он конденсируется на ней, отдаёт теплоту парообразования и прогревает изделие. Воздух, оставшийся в камере или в загрузке, мешает этому: в «воздушном кармане» температура ниже, чем показывает датчик в сливе камеры. Поэтому для производственных загрузок ключевой параметр — способ удаления воздуха.

Гравитационный и форвакуумный цикл

В гравитационном автоклаве пар подают сверху, и он вытесняет более тяжёлый воздух вниз, через сливной клапан. Для открытой посуды, жидкостей и простых металлических изделий этого достаточно. Для ткани, упаковки, фильтров и трубок — нет. В форвакуумном стерилизаторе перед подачей пара насос несколько раз откачивает камеру, чередуя откачку с впуском пара. Воздух уходит из пор ткани и из каналов, пар проникает внутрь загрузки. У наших горизонтальных серий с вакуумной сушкой предельный вакуум −96 кПа, у части серий задаются импульсы избыточного давления (у СП-Г17 и СП-Г20 от 1 до 3, у СП-Г19 и СП-Г21 — от 0 до 9). Для малых настольных приборов то же различие описывают классами N, S и B — подробно в статье «Классы автоклавов B, N и S».

Вакуумная сушка

После выдержки в загрузке остаётся конденсат. Если открыть камеру сразу, упаковка выйдет влажной, а влажный стерилизационный материал теряет барьерные свойства. Вакуумная сушка решает задачу: насос снижает давление в камере, вода из загрузки испаряется при пониженной температуре кипения, а нагретая рубашка камеры не даёт пару снова конденсироваться на изделиях. Длительность сушки задаётся программой и подтверждается при квалификации: загрузку взвешивают до и после цикла и проверяют, что влага не остаётся.

Контроль удаления воздуха

Эффективность удаления воздуха проверяют ежедневно перед первым рабочим циклом тестом Боуи — Дика: в пустую камеру помещают стандартный тест-пакет с индикаторным листом, при неудовлетворительном удалении воздуха окраска листа неравномерна. Дополнительно форвакуумные стерилизаторы проверяют тестом на натекание — насколько камера держит вакуум. Индикаторы, тест-системы и порядок ведения журнала разобраны в статье «Контроль качества стерилизации: индикаторы, тест Боуи — Дика и журнал».

Источник пара: встроенный парогенератор или внешняя магистраль

Горизонтальный промышленный автоклав получает пар одним из двух способов. От этого зависит не только подключение, но и электрическая мощность, и требования к воде.

Встроенный парогенератор

Если на объекте нет паровой магистрали, пар вырабатывает собственный электрический парогенератор стерилизатора. Это автономное решение, но мощное: у наших горизонтальных серий со встроенным парогенератором мощность нагрева от 18 до 24 кВт для камер 146–352 л (СП-Г10, СП-Г24) и от 24 до 61 кВт для камер 352–999 л (СП-Г14, СП-Г25). Под такую нагрузку нужна трёхфазная сеть и отдельный ввод. Качество пара определяется качеством питающей воды: для стерилизации изделий, контактирующих с продуктом, генератор питают очищенной водой, а её параметры согласуют с технологами предприятия.

Внешний пар

Если на предприятии есть котельная или генератор чистого пара, стерилизатор подключают к магистрали. Электрическая мощность тогда нужна только автоматике и вакуумному насосу: у наших серий от внешнего пара это 2,5 кВт для камер 146–352 л (СП-Г22, СП-Г26) и 2,5–5 кВт для камер 352–1500 л (СП-Г23, СП-Г27). У серии СП-Г15 давление внешнего пара на входе — 0,3–0,7 МПа. Для фармацевтического производства важна чистота этого пара: технический пар котельной содержит присадки и продукты коррозии, поэтому для стерилизации изделий, контактирующих с продуктом, используют чистый пар от отдельного генератора. Требования к конденсату чистого пара задают технологи предприятия по нормативам GMP.

Как выбрать

Короткое правило: есть на объекте магистраль чистого пара — берите исполнение от внешнего пара, оно дешевле в эксплуатации и меньше нагружает электросеть. Пара нет, а прокладка магистрали ради одного стерилизатора нецелесообразна — исполнение со встроенным парогенератором. В части серий источник выбирается при заказе: в их описании указано «пар/электро — уточнить», и вариант согласуется при подборе.

Требования к циклам и документированию

На фармацевтическом производстве стерилизатор оценивают не только по тому, стерилизует ли он, но и по тому, можно ли это доказать для каждого цикла. Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС (утверждены Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77) и их приложение о производстве стерильных лекарственных средств требуют валидированных процессов стерилизации и записей по каждому циклу. Подробности для вашего продукта определяют досье и СОП предприятия; ниже — то, что следует из этих требований для выбора и эксплуатации автоклава.

Программы и схемы загрузки

Каждой типовой загрузке соответствует своя программа с фиксированными параметрами: температура, время выдержки, число вакуумных импульсов, время сушки, скорость сброса давления для жидкостей. Параметры утверждённых программ защищают от изменения уровнем доступа: оператор выбирает программу, но не меняет её. Рядом с программой — схема загрузки: какие изделия, в какой упаковке, где в камере. Режимы 121 и 134 °C, их связь с давлением и временем, а также понятие летальности разобраны в статье «Режимы стерилизации в автоклаве».

Запись цикла

По каждому циклу сохраняются номер, программа, время начала и окончания, кривые температуры и давления, фактическая длительность выдержки, сообщения об отклонениях и подпись ответственного лица. Запись прикладывают к документации серии или к журналу участка. Электронные записи должны быть защищены от изменения и иметь журнал аудита. Способ вывода протокола — принтер, выгрузка в файл, подключение к системе регистрации данных предприятия — у разных серий разный; нужный вариант называйте при запросе, наши инженеры подтвердят его для выбранной модели.

Индикаторы и биологический контроль

Физические параметры цикла дополняют химическими и биологическими индикаторами. Химические индикаторы по ГОСТ ISO 11140-1 показывают, что в точке размещения были достигнуты условия стерилизации; классы индикаторов и где их размещать, описаны в статье о контроле качества. Биологические индикаторы со спорами Geobacillus stearothermophilus используют при квалификации и периодическом контроле: они подтверждают, что в самой труднодоступной точке загрузки достигнута требуемая летальность.

Квалификация IQ, OQ, PQ

До ввода в работу стерилизатор проходит квалификацию. IQ — проверка монтажа: прибор установлен по проекту, подключения соответствуют требованиям, документация в наличии. OQ — проверка функционирования: программы выполняются с заданными параметрами, равномерность температуры в пустой камере в допусках, блокировки и аварийные сигналы срабатывают. PQ — эксплуатационная квалификация на реальных загрузках: термометрия по схемам загрузки, биологические индикаторы в медленно прогреваемых точках, проверка сухости. Повторяют квалификацию периодически и после изменений — ремонта, замены датчиков, новой схемы загрузки. Методика подробно разобрана в статье «Валидация автоклава: IQ, OQ, PQ и термометрия камеры». Основной нормативный ориентир для процесса паровой стерилизации — ГОСТ ISO 17665-1-2016.

Промышленные автоклавы КАДАММ для фарм- и биотех-участков

Мы поставляем горизонтальные паровые стерилизаторы от 60 до 13 600 л, в том числе проходные. Полный перечень — в разделах «Горизонтальные автоклавы» и «Проходные автоклавы». Ниже — серии, которые чаще всего рассматривают для фармацевтического и биотехнологического производства.

Проходные стерилизаторы

Четыре проходные серии с двумя дверями, импульсным вакуумом и вакуумной сушкой, максимальная рабочая температура 139 °C, наибольшее рабочее давление 0,25 МПа, настройка предохранительного клапана 0,28 МПа:

• КАДАММ СП-Г24 — со встроенным парогенератором, камера 146–352 л, мощность нагрева 18–24 кВт;
• КАДАММ СП-Г25 — со встроенным парогенератором, камера 352–999 л, мощность нагрева 24–61 кВт;
• КАДАММ СП-Г26 — от внешнего пара, камера 146–352 л, мощность 2,5 кВт;
• КАДАММ СП-Г27 — от внешнего пара, камера 352–1500 л, мощность 2,5–5 кВт.

Малые камеры 146–352 л подходят для участка, где через стену проходят одежда смены и комплекты оснастки одной фасовочной линии. Камеры от 352 л и выше — для нескольких линий или для загрузки на тележках.

Однодверные горизонтальные с вакуумной сушкой

Для участков подготовки внутри одной зоны и для биотехнологических цехов:

• КАДАММ СП-Г9 — 60–450 л, 105–136 °C, предельный вакуум −0,096 МПа, равномерность ±0,5 °C, вакуумная сушка 15 мин;
• КАДАММ СП-Г12 — 150–800 л, до 139 °C, давление рубашки 0,3 МПа, равномерность ±0,5 °C;
• КАДАММ СП-Г16 — 150–800 л, с подъёмной дверью, вакуумные импульсы от −80 до 80 кПа;
• КАДАММ СП-Г17 — 255–6000 л, с автоматической дверью;
• КАДАММ СП-Г19 — 650–1500 л, с автоматической дверью;
• КАДАММ СП-Г20 — 1200–13 600 л, со сдвижной дверью, для загрузки тележками и крупногабаритной оснастки.

Для объектов с паровой магистралью — однодверные КАДАММ СП-Г22 (146–352 л) и КАДАММ СП-Г23 (352–1500 л) от внешнего пара; со встроенным парогенератором — КАДАММ СП-Г10 (146–352 л) и КАДАММ СП-Г14 (352–999 л). Расчётный ресурс камеры у серий СП-Г10 и СП-Г14 — 20000 циклов.

Горизонтальные без вакуума

Горизонтальные стерилизаторы с сушкой без вакуумных импульсов (например, КАДАММ СП-Г2, 150–400 л, режимы 121 и 134 °C) подходят для жидкостей, сред и открытой посуды на биотехнологическом участке, но не для одежды и пористой оснастки асептической зоны. Если на одном стерилизаторе предполагается и то, и другое, выбирают форвакуумный: программа для жидкостей на нём тоже есть, а наоборот — нет.

Помещение и подключение производственного автоклава

Горизонтальный промышленный автоклав — капитальное оборудование: его закладывают в проект помещения, а не ставят в готовую комнату. Перечень вопросов, которые нужно закрыть до заказа:

1. Проём в стене (для проходного) — размер по габаритам камеры с облицовкой, способ уплотнения, направление открывания дверей с обеих сторон.
2. Техническая зона — место для парогенератора или узла ввода пара, вакуумного насоса и обслуживания; доступ сервисных инженеров без входа в чистую зону.
3. Электропитание — трёхфазная сеть и мощность по выбранной модели; для исполнений со встроенным парогенератором это десятки киловатт.
4. Вода — на питание парогенератора (очищенная), на охлаждение вакуумного насоса и конденсата; расход воды за цикл у серии СП-Г13 — 35–90 кг.
5. Пар — для исполнений от внешнего пара: давление на вводе, расход за цикл (у серии СП-Г13 — 18–90 кг), качество.
6. Слив — горячий конденсат и вода от насоса; для зон с биологическим риском — сбор и обработка стоков.
7. Вентиляция — отвод теплоты от корпуса и технической зоны, чтобы не нарушать режим чистых помещений.
8. Перекрытие и проёмы для доставки — масса крупных моделей серии СП-Г13 от 900 до 3500 кг нетто.

Стерилизатор — сосуд, работающий под избыточным давлением, и на него распространяется ТР ТС 032/2013 «О безопасности оборудования, работающего под избыточным давлением». Порядок постановки на учёт, освидетельствования, обслуживания клапанов и уплотнителей разобран в статье «Установка и обслуживание автоклава».

Автоклавы для лаборатории ОКК и микробиологического участка

Лаборатория контроля качества фармацевтического предприятия выполняет испытания на стерильность, микробиологическую чистоту, эффективность антимикробных консервантов, ведёт мониторинг чистых помещений (посевы с поверхностей, из воздуха, с перчаток персонала). Ей нужны стерилизованные питательные среды и посуда, а после испытаний — обеззараживание посевов. Это задачи обычной микробиологической лаборатории, и стерилизаторы для них — вертикальные и настольные.

Для сред и посуды подходят вертикальные с сушкой: КАДАММ СП-В27 (50–150 л, 105–136 °C, сушка 15 мин) или КАДАММ СП-В29 (50–100 л). Если в лаборатории стерилизуют упакованные материалы и ткань, нужен вертикальный с вакуумной сушкой — КАДАММ СП-В34 (50–150 л, предельный вакуум −0,096 МПа, равномерность ±0,5 °C). Для обеззараживания посевов — КАДАММ СП-В35 со сбором конденсата и фильтрацией выхлопа (50–120 л): воздух из камеры в начале цикла не уходит в помещение без фильтрации. Небольшие объёмы упакованных изделий обрабатывают настольными класса B — например, КАДАММ СП-Н13 на 35–90 л.

Отдельно обеззараживание и стерилизацию сред в лаборатории разводят по разным приборам: один и тот же автоклав для чистых сред и для отработанных культур — источник перекрёстного загрязнения и спорных результатов. Подробно о составе микробиологической лаборатории — в статьях «Автоклав в лаборатории контроля качества» и «Автоклав для микробиологической лаборатории».

Что ещё нужно лаборатории рядом с автоклавом

Посевы для испытаний на стерильность выполняют в асептических условиях — в ламинарном шкафу или в боксе микробиологической безопасности II класса, если работают с патогенными тест-штаммами. Посевы инкубируют в термостатах при разных температурах для бактерий и грибов. Стекло, которое должно остаться сухим, стерилизуют в воздушном стерилизаторе. Все эти приборы мы поставляем: ламинарные шкафы, боксы микробиологической безопасности II класса, инкубаторы для культивирования. Как выбрать между ламинарным шкафом и БМБ, разобрано в статье «Как выбрать ламинарный бокс».

Типовой комплект для фармацевтического и биотехнологического производства

Ниже — ориентир для участка, на котором готовят материалы для асептической зоны, работают с культурами и контролируют качество. Объёмы и число стерилизаторов зависят от количества фасовочных линий, численности смены и графика: на большом производстве ставят два проходных стерилизатора, чтобы плановое обслуживание одного не останавливало участок.

Если полноценного чистого помещения на участке нет, а асептическая операция одна и небольшая, локальные решения — ламинарный шкаф, передаточное окно и однодверный стерилизатор — разобраны в статье «Чистая зона без чистой комнаты: локальные решения для участка».

Порядок подбора на практике такой. Сначала составляют перечень загрузок: что, в какой упаковке, сколько за смену. По нему определяют, нужен ли вакуум (почти всегда — да для зоны подготовки), и рассчитывают объём камеры с учётом того, что загрузка не должна занимать камеру плотно. Затем выбирают однодверный или проходной по планировке и источник пара по инфраструктуре. В конце согласуют требования к протоколу цикла и к документации для квалификации. Если у вас уже есть отечественные стерилизаторы прежних серий или импортные установки, которые нужно заменить, — сравнение с отечественными моделями в статье «Аналоги стерилизаторов ГК-100, ВК-75 и ГП-400».

Наши инженеры подберут серию, объём и исполнение под ваш участок: пришлите перечень загрузок, число циклов в смену, планировку с указанием стены между зонами и данные о подключении — электросеть, вода, наличие и параметры пара.